石瑞芳
　　乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，2020年全球有68.5万名女性患者因乳腺癌死亡。乳腺癌中有20-30%会出现进展、转移。乳腺癌可转移至肺、骨、肝、脑、消化道、卵巢、皮肤等。其他部位的恶性肿瘤也可转移到乳腺。
 
　　大部分情况下，结合临床病史及病理特征，转移性乳腺癌的病理诊断并不困难。但癌细胞在肿瘤进展或治疗后出现各种形态学变化，同时缺乏原位癌证据时，鉴别诊断较困难。因此需要借助免疫组织化学指标来辅助诊断转移性乳腺癌。目前应用的指标有：
 
　　提示病变是乳腺来源的常用标记有GATA3、GCDFP-15、mammaglobin。
　　GATA3属于锌指转录因子GATA家族七个成员之一，常表达于管腔细胞，现已成为乳腺癌最常用的标记，在乳腺癌中敏感性约为80%~90%。此外，GATA3还可表达于正常大汗腺、涎腺、皮肤鳞状细胞、尿路上皮，因此也是尿路上皮癌中最敏感的标记，且高表达于涎腺导管癌等，不同程度表达于鳞状细胞癌、肾细胞癌等。
 
　　GCDFP-15是一种乳腺囊液蛋白，可表达于正常乳腺管腔细胞、皮肤大汗腺、小涎腺、气管支气管腺体。在乳腺癌中阳性率约50%~60%。此外，还可见于前列腺癌、大汗腺癌、涎腺癌等。
　　 Mammaglobin可表达于部分正常的乳腺管腔细胞。在原发乳腺癌的敏感性50%~70%不等。此外，还可见于大部分子宫内膜样癌（>70%）、部分卵巢癌（30%~40%）、大汗腺肿瘤及涎腺肿瘤、肺癌、恶性黑色素瘤。
　　三者之中，GATA3相对敏感性高、细胞核着色易于判读，因此优于GCDFP-15及mammaglobin。大规模研究表明，GATA3在乳腺癌中敏感性约为80%~90%，远高于GCDFP-15和mammaglobin。其次，GCDFP-15和mammaglobin是胞质着色，一般为局灶或斑片状着色，因此，病理医师可能很难确定是阳性、还是非特异性背景着色。表达GATA3的浸润性乳腺癌包括了绝大部分GCDFP-15及mammaglobin阳性病例，几乎所有的GCDFP-15阳性和mammaglobin阳性浸润性乳腺癌为GATA3阳性。
　　但是，在三阴型乳腺癌中的这三项指标的应用价值有限，GATA3阳性率为30%~60%，GCDFP-15与mammaglobin阳性率更低仅为15%~30%，约半数三阴型乳腺癌上述三种标记均为阴性，因此，上述三项指标阴性不能排除乳腺来源。
　　最近，有几项乳腺癌诊断标记相关研究并应用于临床。
　　SOX10是一种转录因子，临床已用于恶性黑色素瘤和神经鞘肿瘤的诊断。此外，它还是极好的基底/肌上皮标记，可表达于乳腺导管、涎腺导管的正常肌上皮细胞和其他有基底细胞的腺体中。在ER及HER2阳性的乳腺癌中SOX10一般为阴性，但在三阴型乳腺癌中一般相对高表达，其阳性率在40%至80%不等。在应用SOX10时有一个诊断陷阱，就是转移性恶性黑色素瘤可表达该标记，因此，在实际工作中一定要同时加用广谱CK。SOX10不是一个真正的乳腺癌标记物，而是和CK5/6、p63一样是基底/肌上皮标记，表达于大部分三阴型乳腺癌（基底型癌）。所以在乳腺癌和其他腺癌的鉴别诊断中并不会常规纳入SOX10。
　　FOXC1是FOX转录因子家族成员之一，在多种肿瘤的发生及进展中发挥作用，如乳腺癌、肝细胞癌、胃癌。最近大规模研究发现FOXC1在三阴型乳腺癌中的阳性率为77.8%。FOXC1的表达与ER/PR状态负相关，但与基底样三阴型乳腺癌相关。
　　TRPS1是一种新确定的乳腺标记，敏感性和特异性较高，尤其对于三阴型乳腺癌。表达为细胞核的弥漫、强阳性着色，因此容易判读。是浸润性乳腺癌的高度特异性标记，在其他类型肿瘤中无表达或极少表达。
　　PELP1是核激素受体的一种新型辅助调节因子，与乳腺癌的发生及转移有关，在包括三阴性乳腺癌在内的浸润性乳腺癌中高表达。但同时可表达于部分卵巢癌和肺癌（40%~50%）及其他腺癌，可能会限制在鉴别时的应用。
 
　　ER既可用于诊断、又可用于治疗判断。ER是乳腺癌和妇科肿瘤的标记，对管腔型浸润性乳腺癌高度敏感。需要注意的是，部分肺腺癌、胃癌、其他器官的癌表达ER，甚至有多项研究称肺腺癌中ER阳性几率高达50%。因此，如果转移癌出现ER阳性、乳腺来源标记如GATA3阴性，虽然鉴别诊断也要注意乳腺来源可能，但乳腺标记GATA3阴性一般不支持为ER阳性的乳腺来源。
　　简而言之，常用的支持乳腺来源的标记物包括：ER、GCDFP-15、Mammaglobin、GATA3、SOX10、FOXC1、TRPS1等。
　　目前没有一种免疫组织化学标记物对乳腺癌与其他组织起源肿瘤的鉴别诊断具有100%的灵敏度和特异性，在实际工作中，建议联合使用多种标记物，结合显微镜镜下形态学及临床病史综合诊断。